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北京协和荆志成团队发现肺动脉高压致病新基因
发布时间:2020-04-11  来源:中国科学报  

  最近,北京协和医院心内科教授荆志成团队发现罕见病特发性肺动脉高压(IPAH)的全新疾病基因前列腺素合成酶(PTGIS),该基因的罕见变异可解释6.1%的IPAH患者病因。研究同时发现,携带PTGIS罕见变异的患者对前列环素类药物治疗更为敏感,或可为临床精准用药提供指导。相关研究成果在线发表于《美国医学会杂志·心脏病学》。

  IPAH是一种罕见恶性心血管疾病,病理机制不清,患者预后极差。BMPR2是已知的最主要IPAH致病基因,但仅能解释14.5%的中国IPAH患者遗传病因,还有大量疾病相关基因未被揭示。

  基于此,荆志成带领团队开展临床和基础研究。去年,该团队完成首次中国人大样本IPAH临床队列全基因组遗传研究,发现全新IPAH致病基因BMP9,引起国际学术界高度关注。

  《欧洲心脏杂志》还对此进行了长篇报道,介绍了该团队在心血管疾病的遗传学、队列研究以及新药研发方面所取得的成就。

  研究团队首先对42个不携带BMPR2突变的IPAH患者进行全基因组测序,发现PTGIS基因罕见变异在IPAH患者中显著聚集。随后,扩大样本的验证表明,PTGIS基因罕见变异在IPAH患者中发生频率为6.1%,显著高于健康对照人群0.8%的发生频率,使IPAH发病风险上升7.8倍。

  IPAH患者中共发现三种PTGIS基因罕见变异:一个剪接位点变异(c.521+1G>A)和两个错义变异(p.R252Q和p.A447T)。功能研究表明这三种变异均导致PTGIS蛋白功能缺失:剪接位点变异导致错误mRNA剪接;两个错义变异均显著降低了PTGIS蛋白合成前列腺素(PGI2)能力,也降低了PTGIS蛋白保护血管内皮细胞的功能,使血管内皮细胞更易凋亡和受损。

  更让人兴奋的是,PTGIS罕见变异与IPAH患者肺血管反应性具有很强的相关性。线性回归模型研究表明,与不携带PTGIS罕见变异患者相比,携带罕见变异患者在吸入伊洛前列素后肺血管阻力下降更明显,心功能指数升高更明显。这意味着携带PTGIS罕见变异的患者对前列环素类药物的肺血管反应更敏感,很可能更适合进行前列环素类药物治疗,说明PTGIS罕见变异具有重要的指导临床治疗价值。

  PTGIS基因罕见变异的发现是一个重大突破,不仅解释了额外6.1%IPAH患者的病因,亦可为临床精准用药提供指导。

  “当世间存在肺动脉高压这种疾病时,也在患者体内留下了解决问题的密码,科研工作者的使命就是要寻找到这些密码。”荆志成表示。

  据悉,中国医学科学院阜外医院副研究员王晓建、孙凯,副主任医师徐希奇为该论文共同第一作者,荆志成和哈尔滨医科大学校长张学为共同通讯作者, 北京协和医院党委书记张抒扬全程参与了研究的设计和实施。

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