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造血干细胞移植疗法 距离成为艾滋病克星还很遥远
发布时间:2022-03-07  来源:科技日报  

  近日,一份美国研究团队的报告显示,通过造血干细胞移植治疗,一名女性艾滋病患者在停止艾滋病药物治疗后,长达14个月没有检测到艾滋病病毒,这无疑点燃了人类彻底攻克艾滋病的希望之火,但该疗法要真正变为艾滋病的克星还有很长的路要走。

  人类距离攻克艾滋病还有多远?近日,一份来自美国研究团队的报告似乎又让这个距离缩短了一大步。报告显示,一名来自纽约的女性艾滋病病毒(HIV)感染者通过CCR5Δ32/Δ32突变的脐带血干细胞移植治疗,在停止使用抗病毒药物治疗后14个月,体内依然检测不出HIV。这名“纽约病人”也是继“柏林病人”和“伦敦病人”之后,第三位通过造血干细胞移植“治愈”的艾滋病病人。

  随着“鸡尾酒”疗法的出现,如今艾滋病已经从无药可医的绝症,转变为可以控制但无法治愈的慢性病。此次造血干细胞移植疗法在治疗艾滋病方面的优异表现,无疑点燃了人类彻底攻克艾滋病的希望之火。中国医学科学院血液病医院造血干细胞移植中心副主任冯四洲教授表示,目前来看,通过造血干细胞移植治疗艾滋病的疗法要真正变为艾滋病的克星,还有很长一段路要走。

  突变基因将艾滋病病毒挡在门外

  这3名艾滋病病人都是在接受了CCR5Δ32/Δ32突变的造血干细胞移植后获得“治愈”的。

  为什么必须是CCR5Δ32/Δ32突变的造血干细胞呢?这就要从艾滋病的前世今生说起。

  “艾滋病是由HIV感染造成的,HIV主要的攻击对象是人体免疫系统中最重要的CD4+T淋巴细胞。”冯四洲介绍,HIV会在CD4+T淋巴细胞中不断复制、增殖,同时还会杀死淋巴细胞搞破坏,导致CD4+T淋巴细胞大量减少,人体就会丧失免疫功能,从而引起严重的感染或是恶性肿瘤,最终导致死亡。

  而HIV之所以能长驱直入进入CD4+T淋巴细胞,是因为在CD4+T淋巴细胞表面有CCR5或CXCR4两种蛋白。它们就像为HIV打开了一扇入侵的大门。“当CCR5Δ32/Δ32这一基因发生突变时,能把入侵淋巴细胞的‘大门’锁死,从而把HIV阻挡在‘大门’外,使其不能再破坏CD4+T淋巴细胞。”冯四洲说。

  对艾滋病患者实施造血干细胞移植疗法需要先让患者接受超大剂量放疗或化疗破坏原有的免疫系统,杀死大量已感染HIV的免疫细胞,然后再通过回输CCR5Δ32/Δ32突变的造血干细胞,重建正常造血和免疫功能。

  “这种做法相当于摧毁了HIV存在的‘房间’,使之没有生存的土壤。对于HIV的漏网之鱼,也会因为回输干细胞分化而来的CD4+T淋巴细胞锁住了‘大门’,而无法进入新‘房间’。”冯四洲表示,久而久之,残存的HIV也会因为没有生存的环境而灭亡。

  造血干细胞移植的治疗方法,很好地解决了目前“鸡尾酒”疗法存在的HIV“野火烧不尽春风吹又生”的难题。冯四洲介绍“鸡尾酒”疗法通过联合使用3种或3种以上的抗病毒药物来提高治疗效果,最大限度地抑制人体内HIV的复制。虽然它很好地解决了HIV感染者耐药的问题,使之成为可控的慢性病。但“鸡尾酒”疗法无法清除干净躲在免疫细胞内的HIV,因此一旦停止用药,这些隐藏的HIV就会死灰复燃、卷土重来。

  进行造血干细胞移植风险性很大

  虽然目前已经有了3例成功“治愈”艾滋病的案例,但要想成为逃离艾滋病魔爪的幸运儿,依然需要闯过重重关口。

  此次的“纽约病人”之所以接受造血干细胞移植手术,是因为她同时患有白血病和艾滋病,而“柏林病人”也同时患有白血病和艾滋病,“伦敦患者”则是同时患有霍奇金淋巴瘤和艾滋病。

  “造血干细胞移植目前主要用于治疗恶性或严重的血液疾病,而且属于非常治疗手段,并不是常规治疗。”冯四洲解释,这是因为,造血干细胞的移植本身就存在很大的风险。

  首先在移植前要进行预处理,把体内所有白细胞都杀死,此时人体的免疫功能几乎为零。如果HIV感染者的CD4+T淋巴细胞本身数量就很低,身体的各项机能都很差,那么此时非常容易发生感染。即使住进了百级层流无菌病房,由于人肠道等器官也存在细菌,因此一旦发生严重感染,有可能危及生命。

  根据公开资料显示,这位64岁的女性艾滋病患者在被诊断患上急性髓性白血病时,她已经接受了4年的抗逆转录病毒(ART)治疗以控制体内的HIV,并且一直控制得不错。

  即使不出现严重感染,还需要过排异关。造血干细胞移植后排异反应和并发症的发生率较高,存在一定的危险性。和骨髓移植相比,脐带血干细胞适应性更强,排异反应等并发症的发生率相对较少。

  “造血干细胞移植对于患者来说是把双刃剑,对于医生来说,不到无路可走的境地,是不会推荐患者进行移植的。”冯四洲举例,比如慢性粒细胞白血病,患者通过服药,10年生存率能达到94%,而进行骨髓移植1年后,生存率只有80%左右。

  此外,也是非常重要的一点,用来进行移植的造血干细胞要具有CCR5Δ32/Δ32突变。有统计表明,大约只有1%的欧洲人口有着CCR5Δ32/Δ32突变(野生型突变),非洲人中为零,亚洲仅少量人口拥有突变,中国鲜有发现。

  因此对于大多数艾滋病患者来说,既要和极小部分天生免疫艾滋病的人配型成功,又要冒极大的并发症风险,放手一搏,显然对于大多数人来说这不是一个最佳的选择,相比之下,每天按时吃抗艾药对于患者寿命的延长更为有效。

  尚不能作为艾滋病常规疗法

  既然找到野生型CCR5Δ32/Δ32突变的机会微乎其微,那么是否可以通过人为干预,帮助CCR5Δ32/Δ32发生突变呢?

  科学家们也的确在考虑使用人工编辑的方法改造CCR5Δ32/Δ32基因,早在2019年北京大学—清华大学生命科学联合中心的邓宏魁教授就将CRISPR-Cas9基因编辑技术用于治疗艾滋病和白血病的临床研究。

  有“基因魔剪”之称的CRISPR-Cas9基因编辑系统能够对基因组中几乎任何序列进行特异性编辑。

  “但是,目前通过基因编辑技术制造CCR5Δ32/Δ32突变会面临很多难题。”冯四洲举例,比如,基因编辑最常见的问题是“脱靶效应”,这可能会破坏其他功能基因从而带来严重后果。此外,在目标位点附近引起基因组产生较大结构突变,也会引起不可预见的风险。

  通过CRISPR-Cas9基因编辑技术产生CCR5Δ32/Δ32突变的干细胞的另一个难点是编辑效率不足10%,HIV仍然可以通过大部分未被成功编辑的正常型CCR5进入人体淋巴细胞,从而导致感染。“即使在体外能做到CCR5百分之百的编辑效率,造血干细胞在进入体内后也面临许多不确定的因素,可能导致细胞发生改变。”冯四洲解释,也就是说,我们不一定能保证移植后的CCR5这扇门永远被封死,会不会又出现没有发生CCR5Δ32/Δ32突变的细胞。

  国际艾滋病协会候任主席沙龙·勒温(Sharon Lewin)也表示,造血干细胞移植不是治愈艾滋病可行的大规模策略。

  而且,目前HIV抗病毒治疗方法成熟有效,感染者坚持规范的抗病毒治疗,能够基本重建免疫功能,可以活到预期的正常寿命,相对于干细胞移植来说,HIV抗病毒治疗方法性价比更高更安全。

  不过此次“纽约病人”艾滋病的成功“治愈”也让大家看到造血干细胞移植治疗各种疾病的广阔前景。

  虽然造血干细胞移植还不能大规模治疗艾滋病,但正如沙龙·勒温所说,干细胞确实为我们展示了艾滋病是可以被治愈的,同时也增加了用基因疗法治疗艾滋病这一想法的可行性。

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