近日，来自美国德克萨斯大学安德森癌症中心的Jennifer A. Wargo和Carrie R. Daniel团队，以及美国国立卫生研究院的Giorgio Trinchieri团队在《科学》杂志上合作发表了重大研究成果。

　　研究人员发现，黑色素瘤患者摄入膳食纤维和益生菌后对免疫检查点抑制剂(ICI)疗法的反应并不相同，即摄入高膳食纤维与无进展生存期显着改善相关，而使用益生菌却出现了抗肿瘤免疫力受损的现象。

　　免疫检查点抑制剂成功跻身癌症治疗领域内顶流的同时，科学家们也掌握了一些肠道菌群影响ICI治疗效果的蛛丝马迹，并且很快在众多人类队列和临床前模型中得到证实[5-7]，但膳食纤维和益生菌等此类调节肠道菌群的因素是否也会影响癌症患者对ICI的治疗反应却没有定论。

　　为此，研究人员分析了438位黑色素瘤患者的粪便微生物，并对其肠道菌群概况、饮食习惯和益生菌使用与预后的关系进行了评估。

　　这些患者大多数正在接受系统治疗，接受ICI治疗的晚期黑色素瘤患者共158位，最常见的是抗PD-1疗法，具有可评估的治疗反应的患者共计293位。

　　研究人员对整个队列中反应者(n=193，R)与无反应者(n=100，NR)的肠道菌群组成进行了评估，发现治疗反应者肠道里瘤胃球菌科的丰度显着高于无反应者，但肠菌的总体组成并无差异。

　　肠菌能够影响免疫治疗效果，那么以调节肠菌出名的益生菌又影响几何？

　　据统计，接受ICI治疗的患者中有31％报告说过去一个月补充过益生菌，研究人员便评估了使用益生菌与ICI治疗效果之间的关系，但非常遗憾，无论是无进展生存期还是治疗反应率，都没有观察到显着的统计学差异。

　　这样的结果对研究人员来说是情理之外意料之中的，因为他们后来复盘时考虑到可能有患者规模的限制以及益生菌补充剂的异质性等因素影响，于是很快又投入了新的研究工作——在临床前模型中探索益生菌的使用对ICI治疗效果的影响。

　　首先，研究人员给无菌小鼠移植了抗PD-1抗体应答患者的粪便，随后给小鼠口服长双歧杆菌或鼠李糖乳杆菌，另设无菌水作为对照组。一段时间后给小鼠皮下接种黑色素瘤，并用抗PD-L1疗法进行治疗。

　　研究人员发现，服用益生菌小鼠的肿瘤体积明显更大。

　　但仅通过肿瘤体积来判断益生菌使用对ICI治疗效力的影响未免过于草率，所以研究人员紧接着对各组小鼠的肿瘤免疫浸润进行了分析。

　　与对照组相比，使用益生菌的小鼠肿瘤中干扰素－γ (IFN－γ)阳性CD8+ T细胞的浸润比例明显降低；另外，虽然三组小鼠的IFN－γ阳性CD4+ T细胞没有统计学差异，但是益生菌补充组的比例有下降的趋势；流式分析也证实了益生菌组小鼠的细胞毒性T细胞比例降低。

　　这些研究数据指向了同一个结论：使用益生菌会导致ICI治疗效果受损。

　　此外，研究过程中科学家们还发现了一个有趣的现象，从应答患者队列中鉴定出丰度较高的肠道菌群种类都跟淀粉降解和纤维发酵有关，于是他们评估了膳食纤维摄入量对ICI治疗反应的影响。

　　结果显示，约30％的患者达到了摄入充足的设定阈值，与摄入不足的患者相比，他们的无进展生存期明显得到改善。由此看来，膳食纤维摄入充足对ICI治疗效果有正向作用。

　　考虑到益生菌与膳食纤维之间的潜在关联，研究人员对膳食纤维和益生菌对ICI治疗效果的综合影响进行了研究，通过比较四组患者的组合变量潜在的累加效应，进一步证实了以上的研究结果，即摄入充足的膳食纤维并且不接受益生菌补充的患者对ICI治疗的反应更高，无进展生存期更持久。

　　即使临床结果已经支持了研究人员的结论，但本着严谨的原则，研究人员还建立了临床前模型继续探究，分别对接受抗PD-1治疗的无菌小鼠提供富含纤维(17.6％)或低纤维(2％)饮食。

　　研究发现，高膳食纤维组小鼠的肿瘤生长比较迟缓，此外，两种饮食对无菌小鼠的治疗反应影响并不明显，研究人员便推测这种饮食干预免疫治疗效果的影响可能依赖于肠道菌群。

　　进一步分析小鼠的肠道菌群、肿瘤免疫浸润以及小分子代谢物，结果表明瘤胃球菌可能通过发酵膳食纤维产生了一系列短链脂肪酸和丙酸盐等小分子代谢物，后者会直接影响T细胞的浸润比例和活化途径，这正是摄入高膳食纤维提高免疫治疗反应的内在机制。